Некоторые симптомы болезни вызваны дисфункцией дофаминовой (Д.) системы мозга - одна из самых устоявшихся и влиятельных биологических теорий заболевания (см. текст Аниссы Аби-Даргхам в разделе "рабочие гипотезы"). В недавние годы возникло предположение, что дерегуляция Д. системы при шизофрении возникает не из-за нарушений в ней самой, а как результат аберрантной регулировки системы другими сетями (см., например, Grace, 2000; Abi-Dargham, 2004). В новой работе с использованием крысиной модели шизофрении Энтони Грейс (Anthony Grace) и Дэниэл Лодж (Daniel Lodge) из Университета Питтсбурга представляют электрофизиологические и поведенческие свидетельства того, что повреждения в вентральном гиппокампе способны приводить к нарушению сигнальной активности Д. путей, восходящих от вентральной области покрышки к субкортикальным и кортикальным мишеням в переднем мозге. С симптомами шизофрении связывают как субкортикальные (мезолимбические), так и кортикальные (мезокортикальные) Д. пути. 

MAM для дам

Группа Грейса выдвинула предположение о том, что дисфункция гиппокампа, которую отмечают при шизофрении, может влиять на дофаминовую нейротрансмиссию через мультисинаптический путь, ведущий из афферентного центра гиппокампа - вентрального гиппокампа (vHipp) или субикулюма, в VTA (полный путь: vHipp -> прилежащее ядро -> вентральный паллидум -> VTA). В номере Journal of Neuroscience от 17 октября исследователи описывают исследование этой цепи в MAM-модели шизофрении, которая предполагает применение метилазоксиметанолацетата, или MAM, ДНК-метилирующего агента, на семнадцатый день беременности у крыс. Эта методика, согласно обзору Лоджа и Грейса, вызывает анатомические, поведенческие и электрофизиологические отклонения во взрослом потомстве, напоминающие нарушения у пациентов с шизофренией. 

Когда Лодж и Грейс произвели внеклеточную in vivo-регистрацию активности Д. нейронов в вентральной области покрышки (VTA), взрослые крысы, которых подвергали воздействию MAM в матке, демонстрировали почти в два раза больше спонтанной нейрональной активности по сравнению с контрольными животными. И действительно, параллельной находкой стало то, что средняя скорость разрядов нейронов вентрального гиппокампа у MAM-обработанных крыс была почти вдвое больше контрольной. Химически деактивировав вентральный гиппокамп с помощью тетродотоксина (TTX), исследователи обнаружили, что таким образом им удалось прервать избыточную спонтанную активность VTA у MAM-крыс. При этом TTX-воздействие не повлияло на активность дофаминергических нейронов у контрольных животных. Поддержка этим результатам была дана в экспериментах, в которых крысы получали инъекции D-амфетамина, непрямого агониста дофамина, способного вызывать у больных шизофренией людей и в животных моделях неадекватно сильную реакцию. MAM-обработанные крысы демонстрировали значительное усиление двигательной активности после амфетамина, но их поведение возвращалось в нормальные рамки после TTX-инактивации вентрального гиппокампа. 


(поперечный срез гиппокампа)

В совокупности, пишут Лодж и Грейс, эти результаты говорят о том, что базовая активность дофаминергических нейронов в VTA регулируется вентральным гиппокампом, и что нарушения дофаминовой сигнальной активности, ассоциированные с шизофренией, могут вызываться отмечаемыми у больных изменениями в гиппокампе. Авторы продуманно рассматривают ограничения, присущие использованной ими животной модели заболевания. "И все-таки", пишут они, "наше мнение таково: в центре заболевания лежат нарушения взаимодействий систем, которые можно смоделировать на животных. Будучи перенесенными в сложный контекст мозга человека и его поведенческих паттернов, такие нарушения вызывают комплексную картину психопатологии, называемой шизофрения". Питер Фарли (Peter Farley), schizophreniaforum.org. 

Комментарий Аниссы Аби-Даргхам

(Comment by: Anissa Abi-Dargham)

Что больше всего поразило меня в статье Лоджа и Грейса, так это общая согласованность всего массива работ, позволяющая связать преклинические и клинические наблюдения, вплоть до степени воздействия на дофаминергические отклонения. Выброс дофамина при шизофрении почти вдвое больше по сравнению с уровнями контрольных испытуемых; это отмечается как при использовании амфетамина (в среднем 17%-ное замещение бензамидного радиотрейсера по сравнению с 7% в контроле; Laruelle, 1999), так и без него (19% D2-занятость дофамином у больных по сравнению с контрольными 9%; Abi-Dargham et al., 2000). Повышение дофаминовой активности в VTA у MAM-крыс, описываемое авторами, также вдвое превышает активность, отмеченную у крыс, получавших всего лишь солевой раствор. 

Работа вносит важный вклад в исследования по данному направлению, так как она проясняет роль гиппокампа в одной из основных черт заболевания, проявляющейся при моделировании болезни на MAM-крысах. Тот факт, что MAM-обработка - одна из наиболее достоверных моделей шизофрении, ведь при ней возникают многие из отклонений, наблюдаемых при болезни: нейрохимических, клеточных, дендритных, морфометрических и поведенческих - делает находку авторов еще более захватывающей. 


(нейроны зубчатой извилины гиппокампа, окрашенные с помощью технологии brainbow)

Роль нарушений гиппокампального узла, являющегося частью важной сети, лежащей в центре патофизиологии шизофрении, имеет очевидную валидность: уже накоплено множество свидетельств об отклонениях объема, цитоархитектуры, и нейрохимических индексов этой структуры. Уникальность публикации в том, что на адекватной модели шизофрении получено свидетельство этиологической связи нарушений гиппокампа со сбоями в VTA. Следующим шагом будет проверка ассоциации патологии гиппокампа и патологии VTA и соответствующих стриатных афферентов у пациентов с шизофренией. Над этим в настоящее время работаем мы, что являет пример трансляционного исследования: перемежающиеся доклинические и клинические опыты обеспечивают поддержку теории и дополняют её. Если у пациентов будет обнаружена ассоциация гиппокампальной патологии и дофаминовой дерегуляции, это будет говорить о том, что находки, сделанные в MAM-модели, верны и для шизофрении, то есть патология дофаминовой системы вызывается нарушенными сигналами из гиппокампа. 

Комментарий Элизабет Танбридж (Comment by: Elizabeth Tunbridge)

В своей недавней публикации Лодж и Грейс элегантно продемонстрировали, что гиперактивность вентрального гиппокампа обуславливает увеличение числа спонтанно активных дофаминергических нейронов вентральной покрышки и сопутствующее усиление двигательной активности, отмечаемое у MAM-обработанных мышей. Поскольку неонатальное MAM-воздействие воссоздаёт некоторые из нейрохимических, анатомических и поведенческих нарушений, ассоциированных с шизофренией, эти находки повышают возможность того, что ненормальное функционирование дофаминовой субкортикальной системы при заболевании является также результатом дисфункции гиппокампа. 

Эти находки согласуются с большим количеством свидетельств, указывающих на гиппокамп как важную область дисфункции в мозге больных (обзор в Harrison, 2004), и будет крайне интересно увидеть результаты клинических исследований, упоминаемых Аниссой Аби-Даргхам в комментарии выше. 

Важная задача на будущее - попытаться интегрировать эти находки с другими моделями, нацеленными на объяснение субкортикальной дофаминергической гиперактивности, отмечаемой при шизофрении. Одна хорошо известная гипотеза говорит о том, что эти нарушения могут быть результатом гипофункцкии префронтальной коры (PFC; Weinberger, 1987; Bertolino et al., 2000). Исследования на животных показывают, что активность префронтальной коры влияет на дофаминовую функцию в стриатуме (напр., Shim et al., 1996) и наоборот (Kellendonk et al., 2006). Следовательно, будет интересно оценить относительный вклад гиппокампа и префронтальных областей в субкортикальные нарушения при шизофрении. Для такой оценки необходимо будет исследовать и популяции пациентов, и соответствующие системы в животных моделях. Сложно будет ответить на вопрос - а является ли любая их этих трёх областей местом локализации первичного "повреждения" при шизофрении или, возможно, что более вероятно, их дисфункция отражает отклонения связывающих их сетей.

Перевод CopperKettle